Focus a cura di Giuseppe Novelli (puoi chiedergli un consulto), direttore del laboratorio di genetica medica, dipartimento di medicina di laboratorio, del policlinico Tor Vergata di Roma.
La progeria, o sindrome di Hutchinson-Gilford, è una malattia genetica rara che porta a invecchiamento precoce. Interessa uno bambino ogni quattro/otto milioni di nati vivi, sia maschi sia femmine. Attualmente in tutto il mondo si stimano circa 250 bambini affetti da progeria infantile, ma i casi conosciuti non sono oltre 80 (leggi la storia di uno di loro). Della patologia si distinguono tre forme: la progeria infantile, quella intermedia (acrogeria o sindrome di Gottron) e una forma adulta (sindrome di Werner). La sindrome da senilità prematura, la progeria vera e propria, è quella della forma infantile, come rivela l’etimologia della parola progeria che viene dal greco ???, «prima» e ?????, «vecchio, anziano». La progeria infantile è anche conosciuta come sindrome di Hutchinson-Gilford perché il primo a descriverla, nel 1886, fu Jonathan Hutchinson, seguito a pochi anni distanza da Hastings Gilford, nel 1904.
LE CONSEGUENZE. La progeria infantile comporta un precoce invecchiamento del corpo: i bambini che ne sono affetti non crescono secondo un normale sviluppo, il loro corpo invecchia otto volte più velocemente del normale, manifestando una serie di problemi e malattie legate all’anzianità. In pratica sono bambini nel corpo di anziani con tutti i disturbi legati alla vecchiaia, ma con uno sviluppo mentale corrispondente all’età anagrafica, con normale intelligenza ed emozioni. L’evoluzione della malattia porta a un invecchiamento precoce e innaturale seguito da una morte in giovane età, in media tra i 10 e i 15 anni: l’aspettativa di vita è molto bassa per problemi cardiaci o ictus.
CAUSE. La progeria è conseguente a una mutazione genetica nel gene LMNA che si verifica durante la formazione degli spermatozoi, quindi è di origine paterna, come molte mutazioni spontanee. La ragione è attribuibile al grande numero di divisioni necessarie che le cellule progenitrici fanno per diventare spermatozoi maturi. La mutazione è stata scoperta nel 2003 da ricercatori francesi e americani, in conseguenza di un’altra mutazione del gene LMNA scoperta in Italia nel 2002 che per la prima volta dimostrava che mutazioni di questo gene conducono a forme di invecchiamento precoce. Il gene LMNA produce una proteina che si chiama Lamina e che si trova al di sotto della membrana nucleare a formare una sorta di reticolo strutturale dove trovano ancoraggio molte proteine diverse della membrana stessa e i cromosomi. La mutazione porta alla formazione di una lamina più corta (progerina) che diventa tossica per le cellule rendendolo più sensibili ai danni esterni e alterando numerosi collegamenti interni dal punto di vista funzionale.
SINTOMI. I sintomi che portano ad una diagnosi di progeria infantile sono principalmente ravvisabili a livello fisico: i bambini malati di progeria mostrano una grande insufficienza della crescita, in special modo nel corso del primo anno di vita con un evidente invecchiamento precoce della pelle. Già nei primi mesi di vita, inoltre, si possono riscontrare sintomi tipici delle persone anziane come: osteoporosi con ripetute fratture non saldate; accelerati fenomeni degenerativi cutanei, muscoloscheletrici e del sistema cardiovascolare; insufficienza cardiaca congestizia; infarto miocardico; artrite; patologia alle arterie coronarie prematura; malattie cardiache; aterosclerosi prematura (infiammazione cronica delle arterie).
DIAGNOSI. La diagnosi di progeria si effettua sul quadro clinico poiché i risultati di laboratorio non evidenziano anomalie, a parte un’aumentata escrezione urinaria di acido ialuronico. Il quadro clinico che porta a una diagnosi di progeria infantile si basa su alcuni caratteristiche anomalie presenti nel bambino, in particolare:
– cute secca, sottile, iperpigmentata, raggrinzita con vene prominenti; può assumere una colorazione brunastra a chiazze soprattutto dopo esposizione al sole;
– alopecia, calvizie e tendenza a perdita precoce dei capelli;
– basso peso e assenza di grasso sottocutaneo;
– bassa statura: raramente l’altezza finale del paziente supera quella di un bambino di 5 anni;
– micrognazia: ridotto sviluppo della mandibola rispetto alla mascella con malposizione dentale;
– sproporzione cranio-facciale;
-occhi protundenti con sclere blu e opacità corneali;
– addome prominente e torace stretto.
CURE. Non esistono per ora rimedi risolutivi per la progeria ma soltanto trattamenti per curare o prevenire alcune conseguenze provocate dalla malattia come i rischi vascolari, l’ictus, l’infarto e le cardiopatie. La ricerca sta però tentando di invertire il processo genetico, cercando di limitare i danni della tossicità della progerina mediante l’impiego di inibitori specifici che la rendono più instabile e quindi più facilmente eliminabile.
I FARMACI. Attualmente esistono protocolli sperimentali diversi utilizzati in Francia, Stati Uniti e Italia che riguardano l’impiego combinato di farmaci già noti per altre malattie: la Pravastatina e Acido Zoledronico. Questi farmaci agiscono sulla via di formazione della lamina (progerina) matura e quindi interferiscono con la sua modificazione chimica (farnesilazione) rendendo la proteina meno tossica. Altri studi hanno utilizzato un farmaco sperimentale, il Lonafarnib, che sarebbe in grado di bloccare alcuni degli effetti devastanti della proteina progerina: in tutti i bambini trattati con questo farmaco, sono stati registrati degli effetti positivi, come un aumento di forza muscolare o un miglioramento della condizione dei vasi sanguigni.
Giuseppe Novelli, direttore del Laboratorio di genetica medica, dipartimento di medicina di laboratorio, del policlinico Tor Vergata di Roma
(testo raccolto da Luigi Nocenti per OK Salute e benessere)
